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肠道菌群与胆汁酸代谢的相互作用在 代谢性疾病中的作用

发布者: 龙昌动保 | 发布时间: 2018-05-09 08:59:53| 查看数:   

       胆汁酸的组成受肠道细菌代谢的调节,与宿主生理有内在联系。这是通过多种调节过程来实现的,包括胆汁酸的毒性变化以及肠道微生态的组成。因此,人们越来越重视胆汁酸与其致病机制之间的关系及胆汁酸对疾病的治疗作用。在本文中,我们关注与细菌群落结构、生态失调和疾病状态相关的胆汁酸介导的调控。我们概述了当前肠道微生物群落对胆汁酸的调控和生物转化的文章,并说明胆汁酸与肠道菌群之间复杂的相互作用如何影响疾病的发病和治疗。胆汁酸的多少与成分与微生物群落的存在有着内在的联系,也许是与群落的组成成分有关。微生物的特定组合可能会导致胆汁酸出现明显的变化。目前正在研究有关胆汁酸转化酶的分类分布,接下来讨论疾病状态与胆汁酸间的联系。在现有的文献中,重点研究肠道微生物群落、胆汁酸转化和疾病状态之间的关系,同时还出现一些新技术,以便更好地描述人类宿主中的肠道微生物群落与胆汁酸生产和代谢的相互作用。

       胆汁酸是一种胆固醇代谢产物,主要作用于脂类代谢,同时对整个机体也有调节功能。初级胆汁酸包括在肝脏中由胆固醇合成的鹅去氧胆酸(chenodeoxycholicacid,CDCA)和胆酸(cholicacid,CA),在这一过程中至少涉及14种酶。胆汁酸的合成主要途径有两种,经典的胆汁酸合成途径只发生在肝细胞,胆固醇7α-羟化酶是其限速酶,而后通过羟化、侧链氧化、异构化及加氢等多步反应,最终形成具有二十四碳原子的初级胆汁酸。胆汁酸合成的替代途径可发生在机体各组织内,胆固醇27α-羟化酶是其限速酶,最终形成鹅去氧胆酸。

       在人体肝脏中,初级胆汁酸在胆酸-CoA连接酶(bile-acid coA synthase,BACS)和胆汁酸‒氨基酸转移酶(bile acid-amino acidtransferase,BAT)介导下与甘氨酸(主要是人类)或牛磺酸结合,形成结合胆汁酸。结合胆汁酸随后进入胆囊内积聚。在食物摄取后,胆囊释放出胆汁酸进入十二指肠,胆汁酸在小肠和结肠内发挥作用,它们会溶解摄入的脂质。在远端回肠中,胆汁酸主要通过顶端钠依赖性胆汁盐转运体(ASBT)或回肠的胆汁酸转运体(IBAT)转运而被重吸收。一般通过肝肠循环,使50%~90%的结合胆汁酸被重吸收,而总胆汁酸的重吸收率达到大约95%。

       肠道中未被吸收的胆汁酸可以作为微生物代谢的基质,并进行生物转化为次级胆汁酸。主要次级胆汁酸是通过肠道细菌的作用,进行7α-脱羟基,CA生成脱氧胆酸(deoxycholic acid,DCA),CDCA形成的石胆酸(lithocholic acid,LCA)。乌索脱氧胆酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)具有与CDCA相似的结构,在总胆汁酸中也有少量的这种分子。当再循环到肝脏,DCA和LCA与初级胆汁酸一样,都被结合到甘氨酸或牛磺酸中,结合DCA约占胆汁酸池的20%。与此相反,LCA作为一种高毒性的胆汁酸,它很少被重新吸收,通常通过粪便排出体外。


1  胆汁酸在控制肠道菌群组成中的作用

       胆汁酸可以对肠道菌群产生积极或消极的影响。研究证明胆汁酸对细胞膜的完整性有消极影响。细胞损伤的程度与胆汁酸的疏水性和结构有关,尤其是2个羟基的胆汁酸比其他胆汁酸对细胞膜的完整性更有害。胆汁酸也会损害DNA,促进DNA修复酶的分泌。此外,有证据表明胆汁酸也可能引起氧化应激和pH的改变,并可能螯合像钙等重要的细胞离子。尽管很少有研究表明革兰阴性菌具有胆汁酸抗性,但目前认为革兰阴性菌比革兰阳性微生物更能抵抗胆汁酸。细菌对胆汁酸的抗性、耐受性和易感性是菌株特异性(strain-specific)的,在不同细菌类别间有很大差异。

       胆汁酸也可以由法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXRα)介导间接产生抗菌效应。在小鼠模型中,胆管结扎导致在回肠和盲肠的需氧和厌氧细菌过度生长,但这种过度生长可以被FXR受体激动剂GW4064所抑制。这项研究进一步证明,FXRα的激活阻止了由于胆管结扎引起细菌通过损伤和炎症引起穿过肠道黏膜屏障。随后胆汁酸对黏膜防御影响的研究表明,高浓度的结合胆汁酸有直接抗菌效应。而当结合胆汁酸浓度在远端回肠中浓度降低时,则发出信号进行细菌密度调节。

       研究证实肠道菌群的演替可能受到小肠和大肠内的胆汁酸分布的影响。初级胆汁酸如牛磺胆酸盐可以作为肠道细菌提供生长信号,促进休眠和无毒形式孢子萌发,并可能促进由于抗生素或毒素引起的微生物群失调恢复。初级胆汁酸也可以作为防止小肠中致病性革兰阴性菌的生长的调控机制。大鼠和小鼠研究发现,CA的浓度可以调节肠道菌群结构。具体来说,CA浓度的升高导致壁厚菌门增加,尤其是具有7α-脱羟基作用的菌群,而拟杆菌数量减少。


2  微生物对肠道胆汁酸的影响

       小肠中的胆汁酸会通过肠道菌群进行生物转化。肠道菌群主要由乳酸杆菌、链球菌、葡萄球菌和韦荣菌组成。通常在十二指肠和空肠中,细菌浓度为103~104/mL。在回肠中肠杆菌、肠球菌、拟杆菌属、梭状芽胞杆菌、乳酸杆菌、韦荣球菌属的浓度在106~108/mL。这些细菌通过水解酶或羟基氧化作用将胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸分离。

       胆汁酸的转换包括几个过程:早期解离释放出自由胆汁酸、可逆的α和β取向之间的差向异构化、3-7-12-羟基化。胆汁酸的解聚和差相异构化改变了胆汁酸的亲水性并且可能影响脂质溶解或羟类固醇脱氢酶的亲和力。肠道菌群导致胆汁酸的差向异构化作用和胆汁酸β-羟基组在胆汁酸池中的积累,可以保护肝脏对抗有毒的、疏水的胆汁酸。因此,肠道菌群的组成及其特定胆汁酸转化的能力对营养吸收和胆汁酸毒性有显著的影响。

       生物信息学和宏基因组学研究的结果显示,有相当多的微生物能够进行胆汁酸转化,包括古生菌的成员,而不仅仅是之前被生物化学鉴定所确认的。

       2.1 胆盐水解酶(BSHs)  肠道菌群对胆汁酸修饰作用的第一步是用其胆盐水解酶解离胆汁酸。这些酶与芽孢杆菌(以及其他物种)的青霉素V酰化酶具有高度的结构相似性,而且在革兰阴性和阳性的肠道菌群中分布较广。至少有9种BSHs,它们的大小、pH最适值、底物特异性以及遗传组织和调控都不同。有研究表明BSHs在人体中起着重要作用,尤其是在如单核李斯特菌和布鲁氏流产等病原体的定植以及胆汁酸解毒。其他研究表明BSHs促进了碳、氮和硫的清除。

       2.2  羟甾类脱氢酶(hydroxysteroid dehydrogenases,HSDs)  HSDs是一种细菌酶,作用于胆汁酸3、7和12位的羟基组,它可以催化差相异化作用和氧化/还原。这改变了胆汁酸的疏水性和毒性,并为细胞内过程提供了潜在的能量来源。羟基组的差向异构化作用需要两个不同的特异性立体化学活动。这一过程可能由一种同时拥有两种酶的细菌进行(如C. absonum),或通过一个物种拥有α和另一个β-HSD种间共同合作。


3  胆汁酸相关的疾病状态

       胆汁酸成分改变与多种疾病相关,包括炎性肠疾病、代谢综合征及结直肠癌症。近年来,肠道菌群在引起或减轻疾病方面的作用也受到了广泛关注。因此,阐明胆汁酸与肠道菌群的相互作用已成为既能更好地了解这些疾病的病因,又能识别有效的治疗策略的研究领域。在本部分,我们总结了目前肠道菌群、胆汁酸代谢以及相关疾病相互关系的研究现状。

       3.1  炎症性肠病(IBD)  IBD描述了多种表现为慢性胃肠道炎症的临床症状,如克罗恩病、溃疡性结肠炎等。IBD的主要表现为胃肠道的慢性炎症。IBD的病因学不清,可能是由包括遗传学、饮食和肠道菌群在内的的多种因素引起。

       与健康个体相比,患有IBD(尤其是回肠克罗恩病)的患者的粪便和肠道黏膜微生物菌群的变化非常大。此外,在缺乏肠道菌群的无菌动物的动物模型中肠道内的炎症显著减轻。大多数关于胆汁酸与IBD之间关系的研究都集中在IBD如何影响肠道和血清胆汁酸。IBD的一个常见并发症是回肠末端的切除。由于末端回肠是胆汁酸重吸收的场所,因此切除末端回肠可导致胆汁酸的吸收不良,表现为胆汁酸介导的腹泻;或者末端回肠的大面积切除,导致脂肪消化能力缺失。有研究表明IBD患者结肠中胆汁酸的成分发生了变化:结合胆汁酸的增加和粪便中的次级胆汁酸减少。即使在小肠没有切除的情况下,IBD患者门静脉和血清中的胆汁酸浓度也有明显的变化。

       胆汁酸与IBD之间的关系可能与FXR介导的炎症反应有关。FXR既调节宿主的胆汁酸代谢,又参与肠道先天免疫和渗透性的调控。最新研究表明,FXR受体激动剂具有保护化学诱导的结肠炎小鼠模型的作用。在IBD中结肠胆汁酸成分的改变,这不仅反映了微生物胆汁酸代谢的潜在变化,而且可能在这些疾病的炎症调节起到关键作用。此外,FXR激动剂可能是IBD的一种新的治疗选择。

       3.2  代谢综合征  代谢综合征通常被认为是由包括遗传、环境和行为等多种因素引起的,越来越多的证据表明肠道菌群也可能导致这种疾病。早期的研究表明,肥胖的老鼠与瘦老鼠相比,厚壁菌门的相对比例增加,同时拟杆菌减少。最初发现在人类中同样存在此现象。从肥胖的小鼠模型的粪便或盲肠微生物移植到无菌动物,会导致无菌动物体重和脂肪的增加,以及葡萄糖耐量和甘油三酯异常。与瘦人的微生物移植相比,从肥胖人群中移植粪便微生物也会增加无菌小鼠的体重。虽然在瘦人、肥胖的人与小鼠之间存在微生物群的差异,但微生物群对表型的影响仍适用于人类。

       胆汁酸结合的树脂,如消胆胺,可降低通过肠肝循环回到肝脏的胆汁酸的浓度,从而刺激胆固醇转化为胆汁酸,所以可以治疗血脂异常和其他代谢综合征。此外,激活FXR还可以改善动物代谢综合征模型的一些症状,包括葡萄糖体内平衡和甘油三酯的控制。最近在人类患者第二阶段试验证明FXR在受体激动剂治疗后胰岛素敏感性增加。胆汁酸细胞膜受体TGR5的活化也可能影响代谢综合征。TGR5可以刺激肠内内分泌细胞中胰高血糖素类似蛋白1的生成,从而改善葡萄糖稳态,并能激活褐色脂肪组织和肌肉中的甲状腺激素,增加能量消耗。

       研究表明,利用瘦捐献者的粪便进行粪便移植可以改善代谢综合征患者的胰岛素敏感性。与此相反,口服万古霉素导致代谢综合征患者的粪便菌群发生了巨大的变化,粪便次生胆汁酸显著减少,周围胰岛素敏感性降低。综上所述,研究表明肠道中的细菌胆汁酸代谢可以显著影响宿主体内的代谢综合征。

       3.3  结直肠癌  人们认为次级胆汁酸,尤其是DCA的细菌代谢会产生致癌或致癌物质。作用机制尚未明确阐明,但DNA损伤和细胞凋亡诱导是最常见的因素。癌症患者的粪便胆汁酸相对于健康对照组或其他疾病的比例更高。此外,结肠癌患者的粪便中有高浓度的可诱导7α-脱羟基的梭状芽胞杆菌,暗示这些细菌和疾病状态之间的联系。伯恩斯和他的同事们已经确定了与结肠直肠癌相关的特定细菌种类,而肠道菌群在癌症的发生发展中起着关键作用。

       在几项研究中显示,与高度疏水的DCA相比,UDCA可以抑制肿瘤的发展,尤其是结肠癌。最近的一项分析发现,UDCA的影响与性别有关。在接受UDCA治疗的男性中,出现晚期病变的风险降低,但一些女性的风险明显更高。目前,研究人员正在研究这些胆汁酸作为信号分子的作用,这些信号分子调控结肠癌进展过程,以更好地理解这些分子与疾病进展之间的关系。然而,胆汁酸对癌症的影响可能不是直接的。例如,Ridlon认为牛胆酸的基因毒性作用可能是由于这种胆汁酸的细菌转化为H2S和胆酸。


4  结  语

       胆汁酸是胆固醇代谢、脂质消化和人体其他调控途径的重要组成部分。饮食和肠道菌群与胆汁酸池相互作用,通过生物转化反应,影响胆汁酸的疏水性、毒性和调节作用。由疾病或临时的抗生素引起胆汁酸池的紊乱,可能导致多种疾病状态。因此,越来越多的人注意到微生物群落结构,特别是在生物不健康的状态下,微生物过程对这些分子造成干扰。最近的宏基因组学和生物信息学分析揭示出了新的细菌种类和酶,它们具有胆汁酸转化的能力,同时也揭示了通过调节肠道菌群可能会预防或治疗某些代谢性疾病。这些知识将更好地用于实践,以减轻这种胆汁酸介导的疾病。然而,肠道微生物群和胆汁酸相互作用的机制仍不明确,有待充分研究。
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