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胆汁酸与肠道微生物

发布者: 龙昌动保 | 发布时间: 2019-03-29 16:47:10| 查看数:   

Key points
       1. 动物胆汁酸池无菌条件下与常态下(有菌)存在显著差异;

       2. 通过胆盐的水解及胆汁酸7α脱羟基作用,肠道结肠微生物可以合成次级胆汁酸,影响宿主的生理状态;

       3. 胆汁酸存在性别差异;

       4. 肠道菌群平衡被打破会引发疾病(胃肠道癌症、胆结石、肝脏疾病)。
 
       人体是由自身细胞和所有共生微生物构成的“超级生物体”。人体体表和体腔内的微生物数量可达人体自身细胞10倍以上,总重超过1千克。其中肠道微生物数量最多、种群最丰富,约占人体微生物总重量80%以上,数量超过100万亿个,编码基因数目约是人类基因组100多倍。大量研究表明,肠道微生物与消化道类疾病、代谢类疾病、免疫性疾病、精神疾病等息息相关。
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图1 肠道菌群与健康(图源:GrandOmics希望组)

       肠肝轴在调控新陈代谢平衡过程及预防代谢疾病中发挥着关键作用。胆汁酸通过控制肠道细菌的过度生长调控肠道菌群结构,通过FXR信号通路保护上皮屏障。FXR信号塑造肠道微生物并控制肝脏脂质代谢。肠道微生物代谢胆汁酸来调控胆汁酸组分以及胆汁酸的疏水性。肠道胆汁酸是抗菌物质,通过改变膜结构中的脂质成分、溶解膜结构、破坏膜结构中游离蛋白、破坏膜结构完整性来控制肠道微生物的过度生长。在结肠中肠道微生物分解胆汁酸,转化初级胆酸为次级胆汁酸。

1. 胆汁酸耐受性

       革兰氏阴性细菌对胆汁酸耐受性比革兰氏阳性细菌高。在革兰氏阳性菌(如乳酸杆菌、肠球菌、杆菌和梭菌)中,胆酸盐酶(BSH)活性很高。BSH分解甘氨酸和牛磺酸结合型胆汁酸来释放出甘氨酸和牛磺酸,代谢为氨和二氧化碳,以及牛磺酸来源的亚硫酸盐。胆汁酸是一类革兰氏阴性厌氧菌能量代谢中的碳源。饲喂额外含有胆酸(CA)的食物会增加肠道厚壁菌门/拟杆菌比值〔人类98%的肠道菌可以归属为四类:厚壁菌门(64%)、拟杆菌门(28%)、变形菌门(8%)和放线菌门(3%)〕,引起微生态失衡,并引发肝脏炎症。在白细胞介素10基因(Il10)敲除小鼠中,膳食中饱和脂肪会增加牛磺胆酸(TCA),促进胆汁耐受和产硫沃氏嗜胆菌,增加炎症因子和结肠炎。

2. 次级胆汁酸合成

       人类和啮齿类动物中能够将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸的细菌已经被鉴定分离出来。目前已经在一系列肠道微生物中发现发挥胆汁酸脱羟基作用的胆汁酸诱导(Bai)操纵子。这些细菌包括(Clostridium scindensClostridium hylemonaseClostridium hiranonisClostridium sordellii)。baiE基因编码胆汁酸7α-脱羟基酶活性,baiI可以编码胆汁酸7β-脱羟基酶。细菌性羟基类固醇脱氢酶(HSD)差向异构化胆汁酸3-、7-以及12-C羟基。α-和β-HSD活性在absonum梭菌中差向异构化鹅脱氧胆酸(CDCA)的7α-HO为熊脱氧胆酸(UDCA)的7β-HO,增加胆汁酸的溶解度,降低胆汁酸毒性。但是,在C. scindensClostridium hiranonaseBacteroides中7β脱羧酶活性会转化UDCA为石胆酸(LCA)。抗生素会改变肠道微生物,影响保护肠道屏障功能的次级胆汁酸的产生。拥有7α脱羧酶活性的细菌可以用来增加次级胆汁酸,在抗生素引起的腹泻和结肠炎病人中改变肠道胆汁酸组分来保护抵抗艰难梭菌感染。
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图2 小鼠肠道微生物通过FXR通路和TβMCA影响胆汁酸池

3. 胆汁酸合成基因

       最新研究发现Cyp8b1与血脂异常、胰岛素抵抗以及动脉粥样硬化有关。在糖尿病患者中,胆汁酸池大小和血清中12α-羟基胆汁酸与非12α-羟基胆汁酸的比值增加。Cyp8b1敲除小鼠、无菌鼠以及抗生素处理小鼠均表现出相似的表型:通过TMCAs抑制肠道FXR活性,提高Cyp7a1的表达,Cyp7a1表达量及胆汁酸合成均增加,胆汁酸池增大,抵抗高脂饮食诱导的脂肪肝。抗生素调整肠道微生物、降低Cyp8b1表达来改变小鼠胆汁酸谱,防止饮食诱导的代谢紊乱。无菌小鼠Cyp7a1表达升高,牛磺鼠胆酸(TMCA)增多,适温下小鼠棕色脂肪中,胆汁酸诱导UCP-1来促进能量代谢。类似于无菌小鼠,降低环境温度能增加棕色脂肪组织产热、重塑肠道微生物、改变胆汁酸谱,进而减少小鼠食源性肥胖(DIO)。另外有报道称Cyp7b1可能参与到低温诱导的生热作用。因此小鼠中,低温诱导胆固醇合成胆汁酸,通过增强替代通路和改变胆汁酸组分,塑造肠道微生态,促进褐色脂肪组织适应性产热。

4. 胆汁酸的性别差异

       法尼醇X受体基因(Fxr)敲除雄性小鼠相较于雌鼠,对于西方饮食(WD)诱导的脂肪肝、胰岛素抵抗和肥胖更敏感。小鼠中胆汁酸和肠道微生物可能参与到肝脏炎症、微生态失衡以及非酒精性脂肪肝(NAFLD)的性别差异调控。WD诱导的脂肪肝、胰岛素抵抗、胆汁酸以及微生态谱的性别差异依赖于FXR。雄性Fxr敲除小鼠肝脏炎症和脂肪肝要比雌性小鼠更严重,WD饮食加剧了这些雄性小鼠肝脏脂肪沉积。通常情况下,WD会促进胆汁酸的分泌和重塑肠道菌群,增加硬壁菌门菌和减少拟杆菌门菌。在Fxr敲除小鼠中,WD减少硬壁菌门菌,增加变形菌门菌。在雄性小鼠中链脲佐菌素(STZ)-高脂饮食(HFD)诱导的肝细胞肝癌(HCC)发病率显著高于雌性小鼠。宏基因组分析显示,正常雄性和雌性小鼠间参与胆汁酸代谢的肠道菌群存在差异。STZ-HFD处理放大可见的肠道菌群性别差异。雌性小鼠的厚壁菌门/拟杆菌门菌比值高于雄性小鼠。STZ-HFD处理减少厚壁菌门和拟杆菌门细菌,显著增加变形菌门菌,但是在雄性小鼠中要少很多。研究发现相较于雌性小鼠,STZ-FHD处理导致雄性小鼠肝脏内滞留更多的疏水性胆汁酸(牛磺胆酸TCA、牛磺鹅脱氧胆酸TCDCA以及牛磺石胆酸TLCA)。STZ-HFD处理极大降低Cyp7b1 mRNA表达,这与雄鼠中TCA增加比雌鼠更多以及雌雄小鼠间肠道微生物的改变相一致。激活或者拮抗肠道FXR信号均导致DIO小鼠体重降低、胰岛素敏感增强,其深层次的机制可能有所不同。肠道FXR拮抗剂甘氨酸(Gly)-MCA和肠道选择性FXR激动剂氟沙拉明(fexaramine)能够塑造不同的肠道微生物,在胰岛素抵抗和肥胖方面导致相反的效果。

       肠道FXR/FGF15信号通路和TGR5/GLP-1信号通路都参与调控肝脏新陈代谢。肠肝轴严格地参与全身的脂肪、糖类和能量代谢。胆汁酸作为重要的抑菌物质,通过调控肠道菌群结构,保持机体代谢平衡。另外胆汁酸作为一类重要的核受体配体,参与脂肪、糖类及能量代谢,在肝脏新陈代谢过程中发挥重要的作用。
 

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