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胆汁酸代谢的生理节律

发布者: 龙昌动保 | 发布时间: 2019-03-18 13:42:28| 查看数:   

技术部 徐华荣

       生物随环境周期性变化发生相应的节律性变化的现象,称为生物节律。生物体内控制这一节律过程的系统被称为生物钟。生物节律中最常见的是昼夜节律,即随着地球的自转,生物进化出适应性的昼夜行为变化。生物的各种生理过程同样受到生物钟的调控。2017年诺贝尔生理学或医学奖颁给了三位科学家:Jeffrey C. Hall,Michael Rosbash以及Michael W. Young,以表彰他们对生物钟分子机制的发现。

       胆汁酸作为肝脏发挥正常营养代谢的关键因子,核受体重要的配体分子,其代谢过程同样受到生物钟的调控,存在明显的生理节律。
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图1 人类昼夜生物钟
1 生物钟简介

       随着地球绕着太阳每24小时自转一圈,生物进化出中枢生物钟。中枢生物钟位于下丘脑视交叉上核(SCN),通过转录-翻译反馈环路中的核心生物钟基因:转录抑制因子Period 1/2/3(Per1/2/3)、隐色素1/2(Cry1/2)、转录激活因子脑和肌肉ARNT样蛋白1(Bmal1)和节律运动输出周期停摆(Clock)基因,产生生物节律。受到中枢生物钟直接调控的还有位于四肢和各个脏器的外周生物钟。核心生物钟基因Per/Cry以及Bmal1/Clock调控上千种其它生物钟调控基因的转录,使得外周生物钟与中枢生物钟保持同步。核心生物钟二级调控回路由逆-成红细胞增多α(Rev-erbα)以及视黄酸相关受体α(RORα)构成。外周生物钟受到组织器官神经元的输入、荷尔蒙的生理活性以及环境因素如饮食、进食时间、药物和酒精等影响和裹挟。
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图2 胆汁酸代谢的生理节律

2 胆汁酸代谢的生理节律

       图2展示了肝脏和肠道间在胆汁酸合成和代谢的生理节律调控关系。Rev-erbα与RORα调控Cyp7a1以及Cyp8b1基因,使得小鼠胆汁酸合成呈现出明显的昼夜节律。有研究表明,昆明属小鼠肝脏中Cyp7a1以及Cyp27a1的mRNA水平在下午6点表达最高,推断小鼠体内胆汁酸在此时合成量最大。禁食和饮食周期以及营养物质调节胆汁酸合成。饮食快速诱导Cyp7a1但抑制Cyp8b1,相反的禁食抑制Cyp7a1但诱导Cyp8b1。啮齿动物中,进入黑暗期Cyp7a1出现2小时表达峰值,在光照期迅速减少。

       人类中,胆汁酸的合成也表现出明显的昼夜节律,下午1点钟和下午9点钟出现高峰,午夜衰退。胆汁酸合成存在个体差异,与男性相比女性合成量较低,也与血清中的甘油三酯以及循环中FGF19水平有关。循环FGF19有明显的昼行性节律,饭后血清胆汁酸升高后,出现90-120分钟高峰。进食后肠道FXR激活诱导FGF15。

3 胆汁酸生理节律异常的危害

       昼夜中断,如倒班工作或者慢性睡眠障碍会导致心血管疾病、消化疾病和代谢综合征。小鼠中最新研究发现,即使是5天内短期中断6小时的睡眠就能够显著抑制核心生物钟基因(Clock、Per1/2、Rev-erbα),肝脏脂质代谢基因(Srebp1、肝细胞核因子4α),Cyp7a1调控因子(肝细胞核因子4α,D-site结合蛋白)以及Cyp7a1表达。昼夜节律的紊乱、饮食不健康以及环境因素的恶化均会改变胆汁酸的代谢,引发肝脏和肠道炎症,改变肠道菌群,造成胆汁淤积性肝损伤、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、糖尿病、炎症性肠炎(IBDs)、肝细胞肝癌(HCC)和微生态失衡。胆汁酸分泌不足,直接导致脂代谢异常、肠道有害菌群过度生长,进而引发个体精神倦怠、身体发胖,严重的可能引发一系列代谢异常疾病。
 

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