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肝脏病理生理中的胆汁酸信号

发布者: 龙昌动保 | 发布时间: 2019-03-07 10:53:28| 查看数:   

作者 John Y. L. Chiang and Jessica M. Ferrell
技术部 徐华荣
       胆汁酸肝肠循环中,胆汁酸肠道重吸收通过负反馈机制控制肝脏中胆汁酸合成,保持胆汁酸池恒定。过去二十年最新研究发现,胆汁酸是一类内源性信号分子,激活胃肠道内核受体如:法尼醇X受体(FXR)、维生素D3受体(VDR)、孕烷X受体(PXR)、组成型雄烷受体(CAR)、膜G蛋白耦联受体Takeda G蛋白受体5及鞘氨醇1磷酸受体2(S1PR2)(图1)。循环胆酸池中包括来自肝脏、胆囊和肠道的初级及次级胆汁酸。初级胆汁酸是肝脏中FXR和S1PR2高效内源性配体。肠道中,TCDCA(牛磺鹅去氧胆酸)激活FXR,TLCA/LCA(牛磺石胆酸/石胆酸)和DCA(脱氧胆酸)激活TGR5、PXR和VDR。TMCAs(牛磺鼠胆酸)在肠道中是FXR的拮抗剂。
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图1 胃肠系统中的胆汁酸激活受体
1 FXR信号

       TCDCA是最有效的内源性FXR激动剂,EC50(半最大效应浓度) = 17 μM。在小鼠中,TCA和TMCAs是胆汁酸池中的主要组分。TCA是较弱的FXR激动剂(EC50 = ~590 μM)。然而,T-αMCA(半抑制浓度IC50 = 28 μM)和T-βMCA(IC50 = 28 μM)是高效的FXR拮抗剂(图1)。因此在正常生理条件下小鼠肝细胞中FXR可能不会被激活。肠道中,胆汁酸浓度要远远高于肝细胞中浓度,TCDCA可以激活FXR来诱导产生结肠胆汁酸结合蛋白(IBABP)、成纤维细胞生长因子15(FGF15),以及血窦胆汁酸外排转运体有机溶质转运蛋白α/β异源二聚体(OSTα/β)。结肠中形成的次级胆汁酸LCA和DCA激活TGR5来刺激肠道内分泌细胞L细胞分泌GLP-1,刺激β-细胞分泌胰岛素,提高胰岛素敏感性。

       FXR调控血糖、血脂及能量代谢,提高血糖及胰岛素敏感性,以及肥胖已经成为最新研究焦点。目前FXR在调控血糖代谢中的作用也出现了不一致的研究结果。早期研究表明,FXR活化能够改善糖尿病小鼠的血糖稳态。有观点认为,FXR的活化诱导小异二聚体伴侣(SHP),通过抑制肝脏X受体(LXR)诱导以及类固醇应答原件结合蛋白-1c(SREBP-1c)介导的脂肪生成,从而降低甘油三酯。FXR可以通过抑制葡萄糖诱导的核异位碳水化合物反应元件结合蛋白(Chrebp)抑制脂肪酸的合成。Chrebp能够诱导参与到葡萄糖转化为脂肪酸的糖酵解基因。有研究结论与之相反:FXR激活被证明能够诱导脂肪酸合成酶,说明胆汁酸信号刺激肝脏脂肪生成。另外,GW4064激活FXR能够增加HFD(西式高脂饮食)饲喂小鼠(DIO)体重和糖耐受,降低能量消耗,但FXR缺陷能够改善DIO小鼠的血糖稳态。几项最新研究报告显示,通过抗氧化剂四甲基哌啶(tempol)抑制肠道FXR活性能够重塑小鼠肠道微生物并减少肥胖。与之一致的研究发现,肠道FXR缺陷能够保护小鼠预防DIO和糖尿病,FXR肠道选择性抑制剂甘氨酸-MCA改善小鼠肥胖和糖尿病。与之相反,另外一些最新研究报道FXR选择性肠道激动剂激活FGF15促进DIO(肥胖)小鼠脂肪褐变,降低体重并改善胰岛素抗性,防止胆汁淤积症。不同肠道FXR受体激动剂可能对肠道微生物影响不同,对肝脏代谢造成相反影响。

2 TGR5信号

       TGR5是一类Gαs蛋白耦合受体,能够被次级胆汁酸TLCA(EC50 = 0.3μM)和DCA(EC50 = 1μM)激活。TGR5表达在胃肠系统的上皮细胞中,包括肠、脾、胆管细胞、胆囊、肝窦内皮细胞以及肝巨噬细胞(库氏细胞)。TGR5在不同组织中发挥不同作用。TGR5激活cAMP/PKA信号来促进褐色脂肪组织中能量代谢;放松和再补充胆囊;促进L细胞分泌胰高血糖素样肽-1(GLP-1);控制消化道蠕动(GI motility)。TGR5活化能够防止肝脏再生过程中胆汁酸过量。TGR5活化能够通过Akt/mTOR/C/EBP通路显著降低原始巨噬细胞中脂多糖(LPS)诱导的细胞因子并防止脂肪组织发生炎症及相关的胰岛素抗性。在小鼠和人类原代肝细胞中,通过非固醇类的激动剂激活TGR5抑制LPS诱导的TNF-α(肿瘤坏死因子)和IL-12(白细胞介素12)的释放。相反的,有报道发现巨噬细胞中TGR5激活能够促进胆汁酸或者LPS诱导的炎症。TGR5在胆管细胞中高表达,在胆管癌组织中TGR5的表达水平升高。在Tgr5-/-小鼠中,CA饮食和慢性胆管结扎诱导的胆管细胞增生显著减少,而在野生型小鼠中,TLCA和TGR5选择性激动剂通过增强氧化物活性和ERK1/2氧化磷酸化作用诱导胆管细胞增生。最近一项研究显示TGR5可能参与CYP7B1调控,该基因是替代胆汁酸合成途径中的一种性别差异和男性显性基因。
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图2 胆汁酸的负反馈调节
 
3 胆汁酸激活受体调控胆汁酸合成的机制

       存在一个复杂网络信号通路调控胆汁酸合成(图2)。胆汁酸抑制CYP7A1是一个经典的反馈机制:代谢途径终产物抑制通路中的反应起始酶。胆汁酸反馈调节机制已经被研究超过50多年,但其分子机制仍未清晰。目前已经提出两个机制(图2)。在肝脏中,通过激动剂激活FXR诱导SHP(小异二聚体伴侣)进而抑制HNF4(肝细胞核因子4)和LRH-1(肝受体同源物-1)转录激活CYP7A1CYP8B1基因表达。在小肠中,激动剂激活FXR诱导FGF15(或者人类FGF19),通过门静脉血进入肝细胞激活FGF受体4(FGFR4)/β-Klotho复合体。该复合物通过未知的机制抑制CYP7A1CYP8B1基因的转录,可能牵涉到有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)的c-Jun和ERK1/2信号通路中。该肠-肝信号通路可能是胆汁酸合成生理上更相关的胆汁酸反馈调控机制。TCA激活S1PR2可以激活ERK1/2信号通路来抑制CYP7A1CYP8B1基因的转录,但S1PR2在胆汁酸反馈调节中的作用尚未有相关研究。激活TGR5可以调控CYP7B1表达,大脑中TGR5能够促进生长激素分泌,进而激活肝细胞中STAT5信号,启动男性显性CYP7B1基因转录来调节胆汁酸组分。
 
资料:Jyl C, Ferrell J M. Bile acid metabolism in liver pathobiology [J]. Gene Expr, 2018.
 

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